Chemotherapie: behandeling ter vermindering van de klachten en voor levensverlenging

Wanneer hormonale behandeling niet meer werkt (het PSA gaat stijgen, de botscan toont nieuwe uitzaaiingen en/of er ontstaat pijn), kan chemotherapie worden gegeven. Dit zijn stoffen die snelgroeiende (kanker)cellen doden. Een van de langstbekende medicijnen is Estracyt (estramustine, 2 maal daags 2 tabletten), dat zowel een hormonale als celdodende werking heeft, zij het dat deze werking beperkt is. Daarnaast kunnen de bijwerkingen aanzienlijk zijn, vooral misselijkheid en kans op trombose of longembolie. Mitoxantron samen met prednison was de laatste jaren vaak de eerste keuze van behandeling, maar gaf geen overlevingswinst. Docetaxel (Taxotere) is daar sinds 2005 voor in de plaats gekomen.

De taxanen

In de tweede helft van de jaren negentig is onderzoek verricht met nieuwe vindingen. De zogenaamde taxanen paclitaxel (Taxol) en vooral docetaxel (Taxotere), zowel als enkelvoudig middel, als in combinatie met prednison, als in combinatie met estramustine. Deze studies lieten over het geheel genomen vaker PSA dalingen en/of verbetering van pijnklachten zien. Vanwege een gemiddelde overleving variërend van 17-23 maanden in deze studies rees de verwachting dat docetaxel ook een gunstig effect op de overleving had. Daarop zijn twee grote vergelijkende (fase 3) studies uitgevoerd met als doel het aantonen van een verschil in overleving. Deze studies zijn in 2004 gepubliceerd. Beide studies vergeleken de gangbare behandeling (mitoxantrone/prednison) met docetaxel bevattende chemotherapie.

Er is een hele grote studie uitgevoerd (TAX 327) in de US, Canada en in een groot aantal landen in Europa, waaronder Nederland. In deze studie werden 1006 mannen met hormoon-ongevoelig prostaatkanker verdeeld in drie groepen:

1. Het tot nu toe veel gebruikte mitoxantrone
2. Wekelijks docetaxel
3. Eens per drie weken docetaxel

Alledrie de in combinatie met prednison 2 dd 5 mg. Het bleek dat docetaxel in het 3-wekelijks schema duidelijk superieur was in deze studie. Het overlevingsvoordeel van docetaxel elke 3 weken bedroeg 3 maanden ten opzichte van de groep patiënten die was behandeld met mitoxantrone/prednison. Het 3-wekelijkse schema met docetaxel werd over het geheel opvallend goed verdragen met slechts incidenteel opname wegens koorts bij weerstandsvermindering. Andere ernstige bijwerkingen waren ongewoon.

Verbetering van pijn, gemeten aan de hand van individuele pijnscores en het gebruik van pijnstillers die waren vastgelegd in patiëntendagboekjes, en PSA-verlaging werden vaker vastgesteld bij behandeling met docetaxel dan bij mitoxantrone. Belangrijk was tevens dat de kwaliteit van leven, gemeten middels een door de patiënt zelf ingevulde vragenlijst, significant vaker verbeterde bij de patiënten die met docetaxel werden behandeld. Daarmee werd duidelijk dat de patiënten dus niet alleen langer leefden, maar zich ook daadwerkelijk beter voelden. In alle gevallen had de patiënt meer baat bij docetaxel dan bij mitoxantrone.

In de Amerikaanse studie SWOG-9916, werd de combinatie van docetaxel met estramustine vergeleken met mitoxantrone/prednison bij 770 mannen met hormoon-ongevoelig prostaatkanker. Ook in deze studie was de gemiddelde overleving in de met docetaxel behandelde groep significant (2 maanden) langer. De toevoeging van estramustine aan docetaxel leidde wel tot meer ernstige bijwerkingen (vooral diepe veneuze trombose ondanks gebruik van bloedverdunnende middelen) en maagdarm-klachten, zoals misselijkheid.

Op grond van deze twee onafhankelijke studies kan docetaxel (Taxotere) in een 3-wekelijks schema met prednison als standaard chemotherapie bij hormoon-ongevoelig prostaatkanker worden beschouwd. De andere behandelschema’s leveren geen voordelen op. Wel duidelijke nadelen in de vorm van ernstige bijwerkingen. Voor zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als ook de Europese Registratieautoriteiten (EMEA) zijn de studieresultaten van de TAX 327 aanleiding geweest om docetaxel in combinatie met prednison te registreren voor de behandeling van patiënten met hormoon-ongevoelig prostaatkanker.

Van belang bij het interpreteren van deze twee studies is dat formeel niet is onderzocht wat de overlevingswinst is van een behandeling met docetaxel ten opzichte van helemaal geen chemotherapie. Immers, onderzocht is de verbetering t.o.v. de bestaande standaard, hetgeen in de vorm van mitoxantrone eveneens een actieve behandeling betrof. Voor een individuele patiënt kan de overlevingswinst t.o.v. geen chemotherapie 3 maanden zijn, maar wellicht ook 6 of 12 maanden of langer. Bovendien is tegenwoordig beter bekend aan de hand van welke ziekteparameters een gunstig effect van de behandeling kan worden vastgesteld. Daardoor kan een wellicht bij een patiënt niet duidelijk zinvolle behandeling worden gestopt.

Bovendien is bij ongeveer een op de drie patiënten in de TAX 327 evenals in SWOG 99-16 na falen op de behandeling alsnog de behandeling voortgezet met het andere middel. Dat betekent dat een op de drie patiënten die faalden op mitoxantrone vervolgens docetaxel kregen, hetgeen natuurlijk het resulterende verschil in overleving enorm gaat beïnvloeden. Het uiteindelijke verschil in overleving van 3 maanden kan dan ook als een robuuste uitkomst worden gezien. In de afgelopen jaren zijn meerdere vervolgonderzoekingen gedaan waarin is getracht het overlevingsvoordeel van docetaxel verder te verbeteren door toevoeging van een tweede middel. Studies die thans zijn afgerond hebben tot dusver geen verdere verbetering aangetoond. Momenteel loopt er een groot internationaal onderzoek waaraan ook een aantal grotere ziekenhuizen in Nederland deelneemt waarin toevoeging van het middel lenalidomide aan docetaxel wordt onderzocht. Zie daarvoor de informatie over de Mainsail studie.

Klik hier om verder te lezen over tweedelijns chemotherapie als de ziekte terugkeert na eerdere behandeling met chemotherapie

Auteur: Prof. R. De Wit, ErasmusMC, Rotterdam – zie Stichting DUOS en het Erasmus MC