Chemotherapie: behandeling ter vermindering van de klachten

Wanneer hormonale behandeling niet meer werkt (de PSA gaat stijgen of er ontstaat pijn), kan chemotherapie worden gegeven. Dit zijn stoffen die snelgroeiende (kanker)cellen doden. Een van de langstbekende medicijnen is Estracyt (estramustine, 2 maal daags 2 tabletten), dat zowel een hormonale als celdodende werking heeft, zij het dat deze werking beperkt is. Daarnaast kunnen de bijwerkingen aanzienlijk zijn, vooral misselijkheid en kans op thrombose of longembolie. Mitoxantron samen met prednison was de laatste jaren vaak de eerste keuze van behandeling, maar gaf geen overlevingswinst. Taxotere (docetaxel) is daar nu voor in de plaats gekomen.

De taxanen

In de tweede helft van de jaren negentig is onderzoek verricht met nieuwe vindingen. De zogenaamde taxanen paclitaxel (Taxol) en vooral docetaxel (Taxotère), zowel als enkelvoudig middel, als in combinatie met prednison, als in combinatie met estramustine. Deze studies lieten over het geheel genomen bij 50% van de patienten PSA dalingen en/of een een aanzienlijke verbetering van pijnklachten gedurende tenminste een maand zien. Vanwege een gemiddelde overleving variërend van 17-23 maanden in deze studies rees de verwachting dat Taxotere (docetaxel) een gunstig effect op overleving had. Daarop zijn twee grote vergelijkende (fase 3) studies uitgevoerd met als doel het aantonen van een verschil in overleving. Deze studies zijn inmiddels voltooid en gepubliceerd. Beide studies vergeleken de gangbare behandeling (mitoxantrone/prednison) met Taxotere (docetaxel)* bevattende chemotherapie.

Er is een hele grote studie uitgevoerd (TAX 327) in de US, Canada en in een groot aantal landen in Europa, waaronder Nederland. In deze studie werden 1006 mannen met hormoon-ongevoelig prostaatkanker verdeeld in drie groepen:

1. Het tot nu toe veel gebruikte mitoxantrone
2. Wekelijks Taxotere (docetaxel)
3. Eens per drie weken Taxotere (docetaxel)

Alledrie de in combinatie met prednison 2 dd 5 mg. De reden voor het wekelijks schema Taxotere (docetaxel) was de verwachting dat de wekelijkse lagere dosis bij deze wat oudere patienten beter zou worden verdragen. Het bleek dat Taxotere (docetaxel) in een 3-wekelijks schema duidelijk superieur was in deze studie. Het overlevingsvoordeel van Taxotere (docetaxel) elke 3 weken bedroeg 2,5 maand ten opzichte van mitoxantrone/prednison (19 versus 16.5 maanden). Ook wanneer de overleving van beide Taxotere (docetaxel) armen werd vergeleken met mitoxantrone kwam Taxotere (docetaxel) er gunstiger uit. Het 3-wekelijkse schema Taxotere (docetaxel) werd over het geheel opvallend goed verdragen met slechts incidenteel opname wegens koorts bij weerstandsvermindering. Andere ernstige bijwerkingen waren ongewoon. Het wekelijks schema werd ten opzichte van 3-wekelijks Taxotere (docetaxel) niet beter verdragen. Integendeel, er werden vaker maagdarmklachten en veel last van tranende ogen gemeld, waardoor de wekelijkse behandeling werd belemmerd.

Verbetering van pijn, gemeten aan de hand van individuele pijnscores en het gebruik van pijnstillers die waren vastgelegd in patiëntendagboekjes, en PSA verlaging werden vaker vastgesteld bij behandeling met Taxotere (docetaxel) dan bij mitoxantrone. Belangrijk was tevens dat de kwaliteit van leven, gemeten middels een door de patiënt zelf ingevulde vragenlijst, significant vaker verbeterde bij de patiënten die met Taxotere (docetaxel) werden behandeld. Daarmee werd duidelijk dat de patiënten dus niet alleen langer leefden, maar zich ook daadwerkelijk beter voelden. In alle gevallen had de patient meer baat bij Taxotere (docetaxel) dan bij mitoxantrone.

In de Amerikaanse studie SWOG-9916, werd de combinatie van Taxotere (docetaxel) met estramustine vergeleken met mitoxantrone/prednison bij 770 mannen met hormoon-ongevoelig prostaatkanker. Ook in deze studie was de gemiddelde overleving in de met Taxotere (docetaxel) behandelde groep significant langer (17.5 versus 15.5 maanden). De toevoeging van estramustine aan Taxotere (docetaxel) leidde wel tot meer ernstige bijwerkingen (vooral diepe veneuze trombose ondanks gebruik van bloedverdunnende middelen) en maagdarm-klachten, zoals misselijkheid.

Op grond van deze twee onafhankelijke studies kan Taxotere (docetaxel) in een 3-wekelijks schema met prednison als standaard chemotherapie bij hormoon-ongevoelig prostaatkanker worden beschouwd. De andere behandelings-schema’s leveren geen voordelen op. Wel duidelijke nadelen in de vorm van ernstige bijwerkingen. Voor zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als ook de Europese Registratieautoriteiten (EMEA) zijn de studieresultaten van de TAX 327 aanleiding geweest om Taxotere (docetaxel) in combinatie met prednison te registreren voor de behandeling van patiënten met hormoon-ongevoelig prostaatkanker.

Tweedelijns chemotherapie: als de ziekte terugkeert na eerdere behandeling met chemotherapie

Inmiddels is iedereen die betrokken is bij de behandeling van hormoon resistente prostaatkanker duidelijk dat het merendeel van deze patiënten niet alleen na behandeling met Taxotere vroeg of laat nieuwe ziekteactiviteit ontwikkelt, maar ook echt in aanmerking komt voor tweedelijns behandeling. Uit een recente analyse van de eerder genoemde registratie studie TAX327 is gebleken dat de kans op een respons op mitoxantrone na eerdere behandeling met Taxotere eens per 3 weken maar klein is (PSA response percentage 11%).

Sommige patiënten die eerder goed hebben gerespondeerd op docetaxel en nieuwe ziekteactiviteit ontwikkelen enige tijd na de laatste kuur lijken opnieuw baat te hebben bij een tweede serie kuren. Responskans, responsduur en minimale tijd van progressie vrije overleving na de eerdere docetaxel is echter onbekend. Bij een enkele patient met nieuwe ziekteactiviteit zonder resterende klachten na de eerdere kuren kan daarom hernieuwde behandeling met taxotere worden overwogen. Bij de meeste patienten die er voor kiezen ook nog met een tweede lijn chemotherapie te worden behandeld is verwijzing naar een centrum waar een dergelijke behandeling in onderzoeksverband kan worden aangeboden te overwegen.

Een dergelijke mogelijkheid is deelname aan de tweedelijns fase II studie met PHA739358, een aurorakinase remmer, die vanaf eind januari 2008 in het Erasmus Medisch Centrum van start gaat en waarvoor verwijzing vanuit andere ziekenhuizen meer dan welkom is. De huidige studie is een gerandomiseerde (vergelijkende) fase 2 studie (zie KWF folder wetenschappelijk onderzoek bij kanker), waarbij PHA 739358 via een infuus en tijdens een korte opname wordt toegediend, hetzij wekelijks, dan wel eens per 2 weken. Uitgebreider info wordt eventueel op aanvraag aan patienten of hun behandelend arts toegezonden, via Caroline van der Slik, e-mail: c.vanderslik@erasmusmc.nl, of tel. 010-7041760. Er zijn een aantal medische voorwaarden voor deelname aan een dergelijk wetenschappelijk onderzoek. Omdat een beoordeling of deelname aan de studie alleen goed mogelijk is na kennisneming van de medische gegevens, is het noodzakelijk dat de behandelend arts zelf een eventuele verwijzing met een van de stafspecialisten van het Erasmus Medisch Centrum (Afdeling Interne Oncologie) overlegt. Ook dit overleg en eventuele verwijzing voor deelname kan het eenvoudigst verlopen via Caroline van der Slik, zie boven.